Farmacologia do pâncreas endócrino, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Farmacologia do pâncreas endócrino e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 29 Farmacologia do Pâncreas Endócrino Aimee D. Shu, Martin G. Myers, Jr, e Steven E. Shoelson Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia Anatomia do Pâncreas Homeostasia Energética Estado Pós-Prandial Jejum Insulina Bioquímica Secreção Ação nos Tecidos-Alvo Glucagon Somatostatina Peptídio Glucagon-Símile-1 (GLP-1) Fisiopatologia Diabetes Melito Diabetes Tipo | Diabetes Tipo Il Morbidade e Mortalidade Hiperinsulinemia Classes e Agentes Farmacológicos Terapia do Diabetes Estratégias da Terapia Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose: Inibidores da a-Glicosidase Reposição de Insulina: Insulina Exógena Secretagogos da Insulina: Sufoniluréias e Meglitinidas Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas Agonistas do GLP-1 e Compostos Miméticos Terapia de Combinação Terapia de Hiperinsulinemia Glucagon como Agente Terapêutico Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Este capítulo trata da fisiologia e da farmacologia dos hor- mônios pancreáticos insulina, glucagon e somatostatina. Como o diabetes melito — causado pela ausência ou insuficiência funcional de insulina — constitui, clinicamente, a doença mais comum desses eixos endócrinos, a maior parte deste capí- tulo está dedicada à fisiologia e à farmacologia da insulina. Os estudantes de medicina poderão ter interesse em observar que Charles Best, um estudante de quarto ano de medicina no Canadá, desempenhou um papel significativo na identificação da insulina. Juntamente com seu mentor, Frederick Banting, Best isolou um extrato pancreático de cães capaz de reduzir o nível de glicemia em cães e seres humanos diabéticos. Embora o Prêmio Nobel de medicina ou fisiologia de 1923 tenha sido conjuntamente outorgado ao cirurgião Frederick Banting e ao fisiologista J.J. R MacLeod, Banting compartilhou o seu prê- mio com Best. Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção frequente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas já estejam ocorrendo há algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com precisão o momento exato de seu início. Nega outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no início da sexta década de vida. Ao exame físico, a Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém as proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nível de HbAIc, uma medida da glicose ligada de modo covalente à hemoglobina, de 9,2%. O médico explica à Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo Il. Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir uma quanti- dade de insulina suficiente para superar essa resistência. O médico discute com a Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar os exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes. QUESTÕES E 1. Quais as ações celulares e moleculares da insulina? E 2. Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo | difere do diabetes melito Tipo II? ag | Capítulo Vinte e Nove » O que os níveis de glicemia e de HbAlc revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstâncias nas quais um dos etros pode estar elevado, enquanto outro pode estar e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (isto é, quais as complicações agudas e crônicas que podem surgir » Quais os mecanismos de aç os agentes farmaco- lógicos utilizados no tratamento do diabetes dores da a-glicosidase, sulfoniluréias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas e compostos miméticos do GLP-1? A metfo constitui um tratamento apropriado para a Sra. S? na BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA ANATOMIA DO PÂNCREAS O pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exó- crino quanto endócrino. A porção exócrina — que constitui 99% da massa pancreática — secreta bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido exócrino, encontram-se pequenas ilhas de tecido endó- crino que secretam hormônios diretamente no sangue e cujo número atinge quase um milhão. Essas minúsculas glândulas endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langer- hans, incluem vários tipos celulares diferentes, que secretam hormônios diferentes. As células « liberam glucagon; as célu- las £ liberam insulina; as células Ô liberam somatostatina e gastrina; e as células PP liberam polipeptídio pancreático. HOMEOSTASIA ENERGÉTICA O armazenamento de nutrientes para posterior liberação na cir- culação permite que a vida prossiga na ausência de ingestão contínua de alimentos. A insulina e o glucagon constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, uti- lização, armazenamento e liberação desses nutrientes. A insu- lina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os hormônios “contra-reguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula supra-renal), glicocorticóides (isto é, cortisol do cór- tex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes (ver Quadro 29.1). O nível de glicemia é facilmente medido e proporciona uma orientação acurada sobre o equilíbrio da insulina e dos hormônios contra-reguladores. Esse equilí- brio normalmente mantém os níveis de glicose dentro de uma faixa estreita (70-120 mg/dL), independentemente da ingestão recente de alimentos. A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos do corpo — particularmente o cérebro — dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crônica é tóxica para numerosas células e tecidos. O hormônio leptina recém-identificado regula o balanço energético a longo prazo e a resposta nenroendócrina ao arma- zenamento de energia. A leptina é secretada pelos adipócitos, e a sua concentração no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia — na forma de tecido adiposo — que é armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia QUADRO 29.1 Efeitos de Hormônios Selecionados sobre a Homeostasia Energética Glucagon Célula a (pâncreas) Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético) Insulina Célula B (pâncreas) Fígado (tecido adiposo, músculo esquelético) Somatostatina Célula ô (pâncreas) Outras células das ilhotas, Trato GI trato GI, cérebro e hipófis: Hipotálamo Epinefrina Medula da supra-renal Numerosos Cortisol Córtex da supra-renal Numerosos GLP-1 Teo Pâncreas endócrino, estômago, cérebro, coração Leptina Adipócitos SNC (hipotálamo basomedial) Promove a glicogenólise e a gliconeo gênese no fígado Promove a captação de glicose, de aminoácidos e de ácidos graxos do sangue para o interior das células, onde são armazenados na forma de glicogênio, proteínas e triglicerídios Diminui a liberação de insulina e de glucagon Diminui a motilidade do trato GI e a liberação de hormônios Diminui a secreção de hormônio do crescimento e Promove a glicogenólise no fígado Lipolítica através da ativação da lipase sensível a hormônio Antagoniza a ação da insulina nos tecidos-alvo Promove a gliconeo gênese no fígado e a degradação da proteína no músculo Aumenta a massa de células f e a secreção de insulina Retarda o esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e a secreção de glucagon o Sinaliza a suficiência das reservas de energia do corpo, diminui a ingestão de alimentos, permite funções neuroendócrinas que consomem energia Do ponto de vista fisiológico, a insulina e o glucagon constituem os dois hormônios mais importantes que controlam a ho meostasia da glicose. A insulina promove o armazenamento de energia nos tecidos-alvo. O glucagon, a epinefrina, o cortisol e o hormônio do crescimento —os hormônios “contra-reguladores” —atuam no sentido de elevar o nível de glicemia e, portanto, reverter os efeitos da insulin: totais de energia e regula o balanço energético a longo prazo. GI, gastrintestinal; a. Ao atuar como “sensor de gordura”, a leptina sinaliza as reservas corporais GLP-1, peptídio glucagon-símile-1 SURt Kr62 Inibidores Ativadores 2r Sulfoniluréia/ + Mg MADE meglitinida + Diazóxido ate — Canal de KYATP Transportador de GLUT2 4 Condutância do K* Glicose Despolariza ( ATP da membrana Metabolismo influxo de cen e ADE Vesículas de insulina ( Car Célula B do pâncreas Ç Secreção de insulina Fig. 29.3 Regulação fisiológica e farmacológica da liberação de insulina pelas células f; do pâncreas. No estado basal, a membrana plasmática da célula P encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de secreção de insulina da célula é baixa. A glicose, quando presente, penetra na célula através de transportadores GLUT2 na membrana plasmática e é metabolizada, gerando ATP intracelular. O ATP liga-se ao canal de K:/ATP da membrana plasmática, inibindo-o. A inibição do canal de K“/ATP diminui a condutência de K* da membrana plasmática; a consequente despolarização da membrana ativa os canais de Ca?* regulados por voltagem e, portanto, estimula o influxo de Ca”, O Ca?* medeia a fusão das vesículas secretoras que contêm insulina com a membrana plasmática, resultando em secreção da insulina. O canal de K*/ATP, um octâmero composto das subunidades Kir6.2 e SURI, constitui o alvo de diversos reguladores fisiológicos e farmacológicos. O ATP liga-se a Kir6.2 e inibe essa subunidade, enquanto as sulfoniluréias e as meglitinidas ligam- se a SUR1, inibindo-a; todos esses três agentes promovem a secreção de insulina. O composto mimético do GLP-1, exenatida, que atua como agonista nos receptores de GLP-1 acoplados à proteina G na membrana plasmática da célula B pancreática, também estimula a secreção de insulina dependente de glicose, Essa ação da exenatida parece ser mediada por um aumento do AMP clico intracelular e pode envolver um efeito indireto sobre o canal de K/ATP (não ilustrado). O Mg?-ADP e o diazóxido ligam-se à subunidade SURT e a ativam, inibindo, assim, a secreção de insulina. (Para maior dareza, apenas quatro das oito subunidades do canal de K*/ATP estão ilustradas.) Os canais de K“/ATP são estruturas octaméricas que contêm 4 subunidades de Kiró.x e 4 subunidades de SURx, onde “x” indica uma de várias isoformas. O tetrâmero Kiró.x forma o poro do canal de K'ATP, enquanto as moléculas SUR asso- ciadas regulam a sensibilidade do canal ao ADP e a agentes farmacológicos. Ambas as subunidades Kir e SUR precisam ser expressas para inserção de um canal funcional na membrana plasmática. O canal da célula do pâncreas é composto de subunidades Kir6.2 e SURI. Os canais de K'/ATP constitu- ídos de isoformas Kir6.2 e SURI também são expressos em 497 Farmacologia do Pâncreas Endócrino | alguns neurônios, enquanto os canais encontrados no músculo cardíaco e no músculo liso expressam isoformas SURZ. Além disso, alguns canais das células musculares lisas contêm Kiró.1 em lugar de Kir6.2. A ocortência de mutações em Kir6.2 ou SURI pode resultar em hipoglicemia hiperinsulinêmica, visto que a célula é continuamente despolarizada na ausência de atividade do canal K/ATP. No futuro, a elucidação dos meca- nismos que regulam a expressão tecidual específica das dife- rentes isoformas Kiró e SUR poderá levar ao desenvolvimento de agentes farmacológicos mais específicos para o tratamento do diabetes melito Tipo IL. Kir6.2 liga-se diretamente ao ATP (embora os modelos de ligação de nucleotídios relevantes não tenham sido identifica- dos), e essa ligação do ATP inibe a condutância de K* do canal. SURI aumenta a sensibilidade do canal Kiró.2 ao ATP; SURI também confere sensibilidade do canal ao ADP e à maioria dos fármacos que regulam a atividade do canal de K'/ATP. SURI contém duas dobras de ligação de nucleotídios que coor- denam o ADP complexado com Mg” (Mg”-ADP). À ligação Mg?-ADPa SURI ativa o canal e, portanto, inibe a ligação de insulina quando a relação ATP/ADP está baixa. Além da glicose plasmática, os estimuladores da liberação de insulina incluem diversas substâncias energéticas que atu- am no sentido de aumentar a relação ATP/ADP intracelular, incluindo alguns açúcares diferentes da glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A atividade do sistema nervoso parassimpáti- co e os hormônios GI, o peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) também diminuem a atividade do canal de K'/ATP (e, con- segiientemente, estimulam a secreção de insulina) através de vias mediadas pela proteína G. A exposição das células B a nutrientes promove não apenas a secreção de insulina, como também a sua transcrição, tradução, processamento e acondi- cionamento. Ação nos Tecidos-Alvo A insulina liga-se a receptores presentes na superfície das célu- las alvo. Apesar de praticamente todos os tecidos expressarem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fígado, músculo e tecido adiposo) expressam níveis muitos mais elevados de receptores de insulina e, por conseguinte, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O recep- tor de insulina (Fig. 29.4) é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas subunidades a extracelulares e duas subunidades f. Cada uma das subunidades f é composta de um curto domínio extracelu- lar, um domínio transmembrana e uma cauda intracelular que contém um domínio de tirosinocinase. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinoci- nase intracelular, resultando em “autofosforilação” da tirosina na subunidade f adjacente e em fosforilação de várias outras proteínas intracelulares — entre as quais as mais importantes são as proteínas-substrato do receptor de insulina (proteí- nas-IR$). As proteínas-IRS com tirosina fosforilada recrutam uma variedade de segundos mensageiros protéicos, que contêm domínios de homologia 2 src (SH2) de ligação de fosfotirosina. A fosfatidilinositol 3'-cinase (PI3-cinase) Tipo IA é um desses segundos mensageiros protéicos que parecem ser importantes em muitos aspectos da ação da insulina. Embora os detalhes que ligam esses segundos mensageiros dos receptores de insulina aos efeitos metabólicos da insulina ainda continuem sendo objeto de pesquisa, os efeitos metabó - licos da ação da insulina já estão bem estabelecidos: a insulina 498 | Capítulo Vinte e Nove Insulina Glicose Receptor de insulina GLUTA Translocação GLUTA, A E o e e Hexocinase Shc | | Proteínas IRS Glicose-6- fosfato | sos Pla-cinase | Transporte 2 da glicose Metabolismo/ armazenamento Mitogênese Síntese Síntese de proteínas — de glicogênio Fig. 29.4 Efeitos distais da ativação dos receptores de insulina. O receptor de insulina é um heterotetrâmero de superfície celular, composto por duas subunidades a e duas subunidades p. As subunidades a são totalmente extracelulares, enquanto as subunidades p contêm domínios extracelular, transmembrana e intracelular. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor ativa domínios de tirosinocinase nas regiões intracelulares das subunidades . Esses domínios de tirosinocinase medeiam a “autofosforilação” do receptor (na verdade, cada subunidade P fosforila a outra) e a fosforilação da tirosina de substratos protéicos citoplasmáticos, incluindo Shc e proteínas- substrato do receptor de insulina (IRS). A Shcfosforilada promove a mitogênese. As proteínas IRS fosforiladas interagem com muitas outras proteínas de sinalização (Grb-2, SHP-2, p85 e p10), produzindo alterações na função celular. A interação de IRS com p85 e pTIO recruta a fosfatidilinositol 3'- cinase (PI3-cinase). A PI3-cinase ativa cascatas de sinalização que controlam numerosos aspectos da ação celular da insulina, incluindo transporte de glicose (através da translocação dos transportadores de glicose GLUTA para a superfície celular), a síntese de proteinas e a síntese de glicogênio. A glicose que penetra na célula sofre rápida fosforilação pela hexocinase e, subsequentemente, é utilizada para metabolismo ou armazenada na célula, sob a forma de glicogênio ou triglicerídios. constitui o hormônio anabólico (de armazenamento de energia) clássico (Fig. 29.1). No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicocinase, mediando, dessa maneira, a fosforilação e o segiiestro da glicose nos hepatócitos. Esse suprimento aumen- tado de glicose nos hepatócitos fornece a energia necessária para a síntese de glicogênio, a glicólise e a síntese de ácidos graxos. A ativação das glicogênio e ácido graxo sintases pela insulina e a inibição da glicogênio fosforilase e das enzimas gliconeogênicas combinam-se para intensificar ainda mais os processos anabólicos. No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina esti- mula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, GLUTA, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua vez, a translocação do GLUTA facilita o movi- mento de glicose para o interior das células. No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas ribossômicas e promove a atividade da glico gênio sintase e o armazenamento subseqiiente do glico gênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expres- são da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídios a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da célula adiposa, a glicose e os ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídios. Esse processo é potencializado pela ativação de outras enzimas lipo gênicas, incluindo piruvato cinase, piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem como pela desativação da lipase sensível ao hormônio, que degrada os triglicerídios. A insulina é rapidamente degradada por enzimas, denominadas insulinases, no fígado e no rim; sua meia-vida circulante é de 6 minutos. GLUCAGON O glucagon — um polipeptídio de cadeia simples de 29 ami- noácidos — é um hormônio catabólico (de liberação de ener- gia), secretado pelas células a do pâncreas. Quando os níveis plasmáticos de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza a glicose, a gordura e a proteína dos locais de armazenamento para uso como fontes de energia. Além dos baixos níveis de glicose e dos níveis elevados de insulina, os estímulos para a secreção de glucagon incluem a atividade do sistema ner- voso simpático, o estresse, o exercício e a presença de níveis plasmáticos elevados de aminoácidos (visto que estes últimos indicam um estado de inanição). A ligação do glucagon a seu receptor acoplado à proteína G na membrana plasmática das células-alvo aumenta o cAMP intracelular e ativa a proteino- cinase A, uma serina/treonina cinase. O principal local de ação do glucagon é o fígado, onde promove a glicogenólise ea gliconeogênese (Fig. 29.1). O glucagon também promove a lipólise no tecido adiposo. O fígado e os rins degradam o glucagon; à semelhança da insulina, a sua meia-vida circu- lante é de cerca de 6 minutos. SOMATOSTATINA A somatostatina — um peptídio de 14 aminoácidos — é pro- duzida em múltiplos locais, incluindo células ô do pâncreas, trato gastrintestinal e hipotálamo. A somatostatina exerce vários efeitos inibitórios. Em primeiro lugar, diminui a secreção tanto da insulina quanto do glucagon. Em segundo lugar, inibe a motilidade do trato GL Em terceiro lugar, inibe a secreção do hormônio tireoestimulante, do hormônio do crescimento e de diversos hormônios GL. Os estímulos para a liberação de somatostatina assemelham-se àqueles para a liberação de insulina: níveis plasmáticos elevados de glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A liberação local de somatostatina permite ao hormônio atuar de modo parácrino. A meia-vida circulante da somatostatina é de apenas 2 minutos. PEPTÍDIO GLUCAGON-SÍMILE-1 (GLP-1) O peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1, glucagon-like pep- tide-1) é um hormônio produzido primariamente nas células enteroendócrinas (células L) da parte distal do intestino del- gado (íleo). O GLP-1 é codificado pelo gene do glucagon; o pró-glucagon é alternativamente processado em glucagon nas células a do pâncreas ou em GLP-I e outros peptídios nas células L intestinais. As formas bioativas do GLP-1 têm um comprimento de 29 ou 30 aminoácidos. O GLP-1 é libe- rado das células L durante a absorção de nutrientes no trato GI GLP-1 exerce uma variedade de efeitos fisiológicos em vários tecidos-alvo diferentes. No pâncreas, o GLP-1 aumenta a secreção de insulina e suprime a do glucagon. O GLP-1 atua no estômago, retardando o esvaziamento gástrico; além disso, diminui o apetite através de sua ação no hipotálamo. O GLP-1 possui meia-vida curta na circulação (1-2 minutos), devido à sua degradação enzimática pela dipeptidil peptidase IV (DPPIV). FISIOPATOLOGIA DIABETES MELITO Já no ano 200 d.C,, o médico grego Areteu observou que certos pacientes tinham sede insaciável e micção excessiva. Deu a essa doença o nome de “diabetes”, cujo significado, em grego, é “sifão” ou “que passa através de”. Posteriormente, os médi- cos acrescentaram “mellitus” (do latim, “melado, doce”) ao nome da doença após verificarem que os pacientes diabéticos produziam uma urina contendo açúcar. A designação diabetes mellitus também diferencia essa doença do diabetes insipidus (ver Cap. 25), em que a desregulação da resposta ao hormônio antidinrético (ADH) inibe a reabsorção de água nos ductos coletores do néfron, resultando na produção de quantidades copiosas de urina diluída. A síndrome do diabetes melito resulta de um grupo hete- rogêneo de distúrbios metabólicos caracterizados por hiper- glicemia (Quadro 29.2). A hiperglicemia pode resultar de uma ausência absoluta de insulina [diabetes melito Tipo I, também denominado diabetes melito insulino-dependente (DMID) ou diabetes de início juvenil] ou de uma insuficiência relativa de produção de insulina na presença de resistência à insulina [diabetes melito Tipo II, também denominado diabetes melito não-insulino-dependente (DMNID) ou diabetes de início no adulto). Diabetes Tipo | O diabetes melito Tipo 1, que é responsável por 5 a 10% dos casos nos Estados Unidos, resulta da destruição auto-imune das células 3 no pâncreas. Na ausência de células f, a insulina QUADRO 29.2 Diabetes Melito Tipo | e Tipo II 499 Farmacologia do Pâncreas Endócrino | não é sintetizada nem liberada, e a concentração de insulina circulante aproxima-se de zero. Na ausência de insulina, os tecidos sensíveis à insulina não conseguem captar e arma- zenar glicose, aminoácidos e lipídios, até mesmo na presença de níveis plasmáticos circulantes elevados dessas substâncias energéticas. A ação dos hormônios contra-reguladores, sem qualquer oposição, induz uma resposta semelhante à inanição pelas células e tecidos do corpo. Assim, a glicogenólise e a gliconcogênese prosseguem sem qualquer regulação no fígado, liberando glicose na circulação, mesmo quando os níveis de glicemia estão elevados. O tecido muscular degrada as proteí- nas e libera aminoácidos, que são transportados até o fígado como substâncias energéticas para a gliconeogênese. No tecido adiposo, os triglicerídios também são degradados e liberados na circulação. Além disso, o fígado efetua a degradação de ácidos graxos para uso como substâncias gliconeogênicas e para exportação na forma de corpos cetônicos, passíveis de serem utilizados pelo cérebro como combustível. Essas cetonas consistem em B-hidroxibutirato e acetoacetato. A presença de concentrações excessivamente altas desses ácidos pode causar depleção do bicarbonato sérico, resultando finalmente em um estado de acidose metabólica, denominada cetoacidose diabé- tica (CAD). A CAD é uma emergência médica grave e poten- cialmente fatal, que exige tratamento agressivo imediato. Nos pacientes diabéticos, os níveis de glicemia ultrapassam a capacidade do rim de reabsorver a glicose a partir do filtrado glomerular, e a glicose que permanece na urina produz diu- rese osmótica, bem como urina “adocicada”. Esse fenômeno provoca a politíria e subseqiiente polidipsia apresentadas por muitos pacientes diabéticos. Apesar de o apetite ser estimulado — resultando em fome excessiva ou polifagia —, os pacientes perdem peso, visto que os nutrientes da dieta não podem ser armazenados. Etiologia Destruição auto-imune das pâncreas Níveis de insulina Ação da insulina Ausente ou insignificante Resistência à insulina Ausentes ou insignificantes Não como parte da síndrome, embora possa Resistência à insulina, com função inadequada das células 3 para compensação células B do Tipicamente mais altos do que o normal Diminuída Sim estar presente (por exemplo, em pacientes obesos) Idade de início Cetoacidose Consunção Complicações agudas Nenropatia Retinopatia Nefropatia Doença vascular periférica Coronariopatia Complicações crônicas Intervenções farmacológicas Insulina Tipicamente <30 anos de idade Tipicamente >40 anos de idade Hiperglicemia (podendo resultar em convulsões e coma hiperosmóticos) Iguais às do Tipo Dispõe-se de várias classes de fármacos, incluindo insulina se outras formas de terapia não tiverem sucesso Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II estão associados a níveis elevados de glicemia, porém as duas doenças resultam de vias fisiopatológicas distintas. No diabetes melito Tipo 1, observa-se uma ausência absoluta de insulina secundária à destruição auto-imune das células 3 do pâncreas. A etiologia do diabetes Tipo II não está tão bem elucidada, mas parece envolver uma redução da sensibilidade à insulina e um nível inadequado de produção compensatória de insulina pelas células 3 do pâncreas. Embora tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II tenham complicações agudas diferentes (ver o texto), compartilham complicações crônicas semelhantes. A insulina constitui a intervenção farmacológica primária para o diabetes Tipo 1, enquanto o diabetes Tipo II pode ser tratado com diversos fármacos diferentes. 502 | Capítulo Vinte e Nove vezes mais avidamente do que os carboidratos da dieta às enzi- mas ac-glicosidases da borda em escova intestinal. As glicosi- dases — maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase — ajudam no processo de absorção através da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose. Ao inibir reversivelmente essas enzimas, os inibidores da a-glicosidase aumentam o tempo necessário para a absorção de carboidratos como amido, dex- trina e dissacarídios. Esses fármacos também aumentam a área de superfície intestinal para absorção, visto que os carboidratos que teriam sido absorvidos na parte superior do intestino sofrem absorção — em quantidades menores — em toda a extensão do intestino delgado. Por conseguinte, esses fármacos ajudam a reduzir o pico pós-prandial da glicemia. Os inibidores da a-glicosidase são efetivos quando tomados nas refeições, porém não são efetivos quando administrados em outros momentos. O aumento do nível de glicemia em jejum da Sra. S sugere que, no sen caso, a monoterapia com inibidor da a-glicosidase provavelmente seria ineficaz. A acarbose foi introduzida nos Estados Unidos em 1996, e o miglitol, em 1999; esses dois agentes são igualmente efetivos. Quando utilizados como monoterapia, ambos reduzem o nível de glicemia em jejum em 25 a 30 mg/dL (1,3 a 1,7 mmol), o nível de glicemia pós-prandial em 40 a 50 mg/dL (2,2a 2,8 mmol/L) e a HbAIc em 0,7 a 0,9%, e a sua administração não está associada a nenhum risco de hipoglicemia. Os inibidores da a-glicosidase também são iíteis como terapia adjuvante. Esses fármacos têm maior utilidade para pacientes com hiperglicemia predominantemente pós-prandial, bem como pacientes com início recente que apresentam hiperglicemia leve. Os efeitos adversos comuns consistem em flatulência, distensão e descon- forto abdominal, que resultam do gás liberado por bactérias que atuam sobre carboidratos não-digeridos que alcançam o intesti- no grosso. Em geral, o desconforto gastrintestinal diminui com o uso contínuo do inibidor da a-glicosidase; esses fármacos estão contra-indicados para pacientes com doença intestinal inflamatória. Os níveis séricos de aminotransferase devem ser monitorizados durante o tratamento; esses fármacos estão asso- ciados a uma elevação dependente da dose nos níveis de ami- notransferases, que é reversível com a interrupção do fármaco. Além disso, os inibidores da a-glicosidase são associados a um aumento moderado dos níveis plasmáticos de triglicerídios. O uso desses agentes não está associado a qualquer alteração do peso corporal. Reposição de Insulina: Insulina Exógena A insulina constitui o único tratamento para pacientes com diabetes Tipo L. A insulina também é utilizada em pacientes com diabetes Tipo II se a dieta e ontras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia. As preparações de insulina são classificadas de acordo com o seu início de ação, duração de ação e origem (isto é, humana, suína ou bovina). Foram empregadas técnicas de DNA recombinante para produzir insulina humana ix vitro, tornando essa forma do fármaco uma escolha cada vez mais popular em relação a outras preparações (suína ou bovina) que podem transgredir certas restrições religiosas e/ou provocar resposta imune. Como a insulina é wna proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral. Com efeito, a insu- lina é administrada por via parenteral, tipicamente com injeção subcutânea com agulha de calibre fino, que cria um pequeno depósito do hormônio no local de injeção. A velocidade de absor- ção desse depósito de insulina depende de uma variedade de fatores, incluindo a solubilidade da preparação e a circulação local. Quanto mais rápida a absorção de determinada preparação, mais rápido também o seu início de ação e mais curta a dura- ção de ação. A variabilidade entre pessoas e a variabilidade de um local de injeção para outro podem produzir grandes diferen- ças na velocidade de absorção e, portanto, no perfil de ação da insulina injetada. O Quadro 29.3 fornece uma classificação das preparações de insulina mais comumente utilizadas em quatro categorias, com base no início, pico e duração de ação. A insulina regular, uma preparação de ação curta, é estru- turalmente idêntica à insulina endógena, porém com adição de íons zinco para obter estabilidade. A insulina regular tende a agregar-se em hexâmeros, e a dissociação desses hexâme- tos em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade no processo de absorção. A insulina lispro, uma insulina de ação ultra-rápida, foi desenvolvida para manter a molécula em uma forma monomérica para acelerar a sua absorção. A insulina lispro assemelha-se estruturalmente à insulina regular, com exceção de uma seqiiência de dois aminoácidos (lisina e prolina) próximo à extremidade carboxi-terminal da cadeia B, que teve a sua posição invertida (ver Fig. 29.2). A insuli- na lispro oferece flexibilidade e conveniência para o pacien- te, visto que pode ser injetada poucos minutos antes de uma refeição, enquanto o uso correto das insulinas de ação mais longa exige um intervalo de tempo entre a injeção da insulina e o consumo de uma refeição. Na insulina NPH (protamina neutra Hagedorn), uma preparação de ação intermediária, a insulina é combinada com protamina — uma proteína isolada do esperma da truta arco-íris — em uma suspensão de zinco. A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, visto que permanece complexada com o hormônio até que a protamina seja clivada da insulina por enzimas proteo- líticas. A insulina ultralenta, uma preparação de ação longa, é uma suspensão cristalina de insulina e zinco em tampão de acetato. Essa formulação retarda o início de ação da insulina. A insulina semilenta é semicristalina ou “amorfa” e de ação curta. A insulina Jenta é uma combinação de insulina cristalina (isto é, ultralenta) e semicristalina (isto é, semilenta) e zinco em suspensão em tampão de acetato. Essa formulação é de ação mais lenta do que a insulina semilenta, porém de ação mais rápida do que a insulina ultralenta; por conseguinte, é classi- ficada dentro da categoria de ação intermediária. A insulina glargina é uma insulina regular em que uma glicina substitui uma asparagina na cadeia A, com adição de duas argininas na extremidade carboxi-terminal da cadeia B (Fig. 29.2). Essas modificações tornam a pKa da insulina mais neutra, diminuin- do, assim, a velocidade de sua absorção no ambiente neutro do sangue. A glargina tem a vantagem de uma longa duração de ação e liberação uniforme sem produzir um pico (imitando a denominada secreção “basal” de insulina). Os esquemas de insulina — incluindo a preparação, a dose e a fregiiência de administração — são individualizados para cada paciente. Além disso, os esquemas são, com fregiiência, ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, o tamanho e a composição das refeições e os níveis de glicemia. Por exemplo, alguns pacientes injetam insulina de ação curta antes das refeições, e insulina de ação longa para proporcionar níveis basais de insulina durante a noite. Continua havendo progressos na insulinoterapia. As empresas farmacêuticas continuam desenvolvendo preparações que irão imitar mais estreitamente os níveis sangiiíneos pós-prandiais fisiológicos de insulina. Os pesquisadores também estão pro- curando obter preparações de ação mais longa com velocida- de de absorção mais uniforme. Além disso, novas técnicas de liberação de fármacos estão sendo testadas para criar alterna- QUADRO 29.3 Preparações de Insulina Comumente Utilizadas 503 Farmacologia do Pâncreas Endócrino | Perfil de Ação (Horas) Ação Ultra-rápida Lispro (análogo humano) Idêntica à insulina humana regular, com exceção da transposição de lisina e prolina na cadeia B Ação Curta Regular (humana) Solução de cristais de insulina zíncica não modificada Semilenta (humana) Ação Intermediária NPH (humana) Suspensão semicristalina (amorfa) Zíncica com protamina, tampão de fosfato Lenta (humana) Mistura de cristalina/amorfa, tampão de acetato Ação Longa Ultralenta (humana) — Suspensão cristalina, tampão de acetato Semelhante à insulina bumana regular, com glicina em lugar da asparagina na cadeia A e duas argininas adicionais na cadeia B Glargina (análogo humano) 0,2-0,5 0,52 3-4 Para refeições ou hiperglicemia aguda 0,5-1 23 6-8 Para refeições ou hiperglicemia aguda 12 2-5 812 1,5 410 16-24 Proporciona uma insulina basal cobertura durante a noite 1,53 715 16-24 46 830 24-36 Proporciona uma insulina basal e cobertura durante a noite 46 Nenhuma 18-24 As modificações da insulina humana nativa consistem em (1) alterações na segiiência de aminoácidos da molécula ou (2) mudanças na forma física da molécula. Essas modificações afetam a velocidade de absorção da insulina e o perfil temporal de ação da insulina. As alterações na seqiiência de aminoácidos modificam a tendência da insulina a agregar-se, A modificação na insulina lispro diminui a agregação, resultando em absorção e ação mais rápidas. Em contrapartida, a suspensão cristalina (ultralenta) retarda a velocidade de absorção da insulina de seu local de injeção subcutânea, tomando essa preparação uma forma de ação longa tivas para a injeção subcutânea (ver Cap. 54), como formas intranasais e pulmonares, bem como bombas miniaturas para liberação contínua. O principal perigo da insulinoterapia é o de que a admi- nistração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Por conseguinte, os pacientes — com diabetes tanto do Tipo I quanto do Tipo II — devem ser alertados para não injetar uma quantidade muito grande de insulina. Enquanto o controle estrito da glicemi que visa manter a normoglicemia, diminui efetivamente a inci- dência de complicações diabéticas, ele também aumenta a fre- qiiência de episódios hipoglicêmicos. Com efeito, é um desafio manter um delicado equilíbrio entre quantidades insuficientes e excessivas de insulina. Em pacientes com diabetes Tipo II, como a Sra. S, a resistên- cia à insulina é tipicamente mais grave no músculo e no fígado do que nas células adiposas. Por essa razão, a insulina deposita preferencialmente calorias no tecido adiposo, e a insulinote- rapia em pacientes com resistência à insulina (particularmen- te aqueles que já são obesos, como a Sra. S) freqiientemente resulta em ganho de peso. Secretagogos da Insulina: Sulfoniluréias e Meglitinidas Sulfoniluréias Desde a década de 1950, as sulfoniluréias passaram a con- stituir os principais fármacos orais disponíveis nos Estados Unidos para o tratamento do diabetes Tipo IL As sulfonilu- réias estimulam a liberação de insulina das células £ do pân- creas, aumentando, assim, a insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. Em nível molecular, as sulfoniluréias atuam ao inibir o canal de K*/ ATP da célula À na subunidade SURI (Fig. 29.3). (A subuni- dade SUR recebeu essa designação por ser o “Receptor de SUlfoniluréias” [SUlfonylurea Receptor].) As sulfoniluréias podem atuar ao deslocar o Mg?'-ADP endógeno, que se liga à subunidade SURI, ativando o canal. As sulfoniluréias uti- lizadas no tratamento do diabetes Tipo II ligam-se com maior afinidade à isoforma SURI do que SUR2, explicando a sua relativa especificidade para as células B. A inibição do canal de KYATP pelas sulfoniluréias é funcionalmente semelhante aos eventos moleculares induzidos em condições fisiológicas no estado pós-prandial, em que o aumento do metabolismo da glicose produz acúmulo de ATP intracelular nas células B, despolarização da membrana, influxo de Ca”, fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana plasmática e secreção de insulina. As sulfoniluréias, que são disponíveis por via oral, são meta- bolizadas pelo fígado. Em geral, esses fármacos são seguros, eo principal efeito adverso consiste em hipoglicemia devido à secreção excessiva de insulina. Por conseguinte, essas medica- ções devem ser utilizadas com cautela em pacientes incapazes de reconhecer ou de responder apropriada mente à hipo glicemia, como aqueles que apresentam comprometimento da função 504 | Capítulo Vinte e Nove simpática, alterações do estado mental ou idade avançada. Os estudos conduzidos mostram que o uso de sulfoniluréias está associado a uma diminuição marginal dos lipídios circulantes. Esses agentes podem produzir ganho de peso secundariamente a um aumento da atividade da insulina no tecido adiposo. Esse efeito adverso é obviamente contraproducente em pacientes obesos, como a Sra. S. Por conseguinte, as sulfoniluréias são mais apropriadas para pacientes não-obesos. Como as sulfo- niluréias de primeira geração ligam-se com menor afinidade à subunidade SURI do que os agentes de segunda geração, as sulfoniluréias de primeira geração devem ser administradas em doses mais altas para obter o mesmo grau de redução da glicose. Em geral, as sulfoniluréias são fármacos efetivos, seguros e baratos (disponíveis em forma genérica), que constituem uma das bases do tratamento do diabetes Tipo II. Meglitinidas A exemplo das sulfoniluréias, as meglitinidas estimulam a liberação de insulina através de sua ligação à subunidade SURI e inibição do canal de K“/ATP das células B. Embora tanto as sulfoniluréias quanto as meglitinidas atuem sobre a subuni- dade SURI, essas duas classes de fármacos ligam-se a regiões distintas da molécula SURI. A absorção, o metabolismo e o perfil de efeitos adversos das meglitinidas assemelham-se aos das sulfoniluréias. Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas Tiazolidinedionas As tiazolidinedionas (TZD) constituem uma classe relativa- mente recente de fármacos orais para o diabetes Tipo II; os dois agentes atualmente disponíveis nos Estados Unidos — a rosiglitazona e a pioglitazona — foram aprovados para uso pela FDA em 1999. As TZD não afetam a secreção de insulina, mas intensificam a ação da insulina nos tecidos-alvo. As TZD são agonistas do receptor de hormônio nuclear, o receptor-y ativado por proliferador peroxissômico (PPARY). As iden- tidades dos ligantes endógenos do PPARYy ainda não foram elucidadas. O PPARy atua como heterodímero com o receptor retinóide X (RXR, outro receptor nuclear de hormônios) para ativar a transcrição de um subgrupo de genes envolvidos no metabolismo da glicose e dos lipídios; nem todos esses genes foram identificados. O PPARy, que é expresso primariamente no tecido adiposo, está envolvido na diferenciação dos adipóci- tos. Os estudos realizados mostraram que células que hiperex- pressam o PPARy acumulam triglicerídios e adquirem outros marcadores de adipócitos quando tratadas com TZD. Embora o tratamento com TZD melhore a sensibilidade à insulina não apenas no tecido adiposo como também no fígado e no músculo (os principais locais de resistência à insulina no diabetes Tipo II), os mecanismos responsáveis pelos efeitos desses fármacos no fígado e no músculo continuam sendo misteriosos, particu- larmente pelo fato de o PPARy estar expresso em baixos níveis nesses tecidos. Na verdade, o efeito das TZD sobre o fígado e o músculo é provavelmente indireto, visto que o tratamento in vitro desses tecidos isolados com TZD tem pouco efeito (exceto pela inibição da gliconeogênese nos hepatócitos). Uma teoria formulada sugere que as alterações mediadas por TZD/PPARy na expressão dos genes dos adipócitos resultam em mudanças no metabolismo das gorduras que alteram o ambiente metabóli- co dos hepatócitos e das células musculares, aumentando, em última analise, a sensibilidade desses tecidos à insulina. Embora nosso conhecimento dos mecanismos molecula- tes através dos quais as TZD atuam permaneça incompleto, é evidente que o tratamento com TZD aumenta efetivamente a sensibilidade à insulina, resultando em diminuição dos níveis de glicemia e de insulina. Os efeitos sensibilizadores das TZD sobre a insulina são benéficos no tratamento não apenas do diabetes Tipo II, mas também de ontras síndromes associadas a resistência à insulina/hiperinsulinemia, como a síndrome do ovário policístico (SOPC; ver Cap. 28). Como as TZD constituem uma classe mais recente de fárma- cos, seu perfil de efeitos adversos ainda está sendo definido. Os efeitos como ganho de peso e diminuição dos níveis circulantes de triglicerídios e ácidos graxos livres podem ser explicados pelo efeito estimulador das TZD sobre os adipócitos. Ao con- trário dos secretagogos da insulina, as TZD não aumentam os níveis de insulina e, por conseguinte, não induzem hipoglice- mia. A TZD original introduzida nos Estados Unidos (trogli- tazona) foi associada a uma hepatotoxicidade rara, levando à sua retirada do mercado. As TZD mais recentes parecem ter menos hepatotoxicidade. Biguanidas A exemplo das TZD, as biguanidas atuam ao aumentar a sensi- bilidade à insulina. O alvo molecular das biguanidas parece ser a proteinocinase dependente de AMP (AMPPK [AMP-depen- dent protein kinase] — que não deve ser confundida com a pro- teinocinase A). As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconcogênese e a glicogenólise hepáticas. Os efeitos secundários incluem aumento da sinalização da insulina (isto é, atividade aumentada do receptor de insulina), bem como aumento da responsivi- dade metabólica do fígado e do músculo esquelético. O efeito adverso mais comum consiste em leve desconforto gastrintesti- nal, que é habitualmente transitório e pode ser minimizado por uma titulação lenta da dose. A acidose láctica representa um efeito adverso potencialmente mais grave. Como as biguanidas diminuem o fluxo de ácidos metabólicos através das vias glico- neogênicas, pode ocorrer acúmulo de ácido láctico até níveis perigosos em pacientes tratados com esses fármacos. No caso da metformina, introduzida nos Estados Unidos em 1995 — e que constitui a única biguanida atualmente disponível naquele país —, a incidência de acidose láctica é baixa e previsível. A aci- dose láctica é mais comum quando a metformina é administrada a pacientes que apresentam outras condições que predispõem à acidose metabólica. Por conseguinte, a metformina não deve ser administrada a pacientes com doença hepática, insuficiência cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, infecção grave, con- sumo excessivo de álcool, tendência à cetoacidose ou doença renal (visto que as biguanidas são excretadas pelos rins). A exemplo das TZD, as biguanidas não afetam diretamen- te a secreção de insulina, de modo que o seu uso não está associado ao desenvolvimento de hipoglicemia. Além disso, ao contrário da insulina e dos secretago gos da insulina, as bigua- nidas estão associadas a uma redução dos lipídios séricos e a uma diminuição do peso corporal. À semelhança das TZD, as biguanidas também são úteis no tratamento de outras afecções, como a SOPC, que estão associadas a resistência a insulina e hiperinsulinemia. Agonistas do GLP-1 e Compostos Miméticos Os compostos miméticos do GLP-1 constituem a mais recente classe de fármacos desenvolvidos para o tratamento do dia- 507 Farmacologia do Pâncreas Endócrino (muguos) asoonjã ep ovônpos ap nei3 ouso o 1s)go tivd see srem sosop mo sopenstumpr euopinbio 1as wosop ovávio3 enomud op sorry so 'ovóviod ePrepio vpunãos ap sauode so onb op TYNS apeprungas e apepnsye (epranquo) Jouow oo as-weãi] otóviod erlauud ap sanode so omoo eprarepusquo sosago-ora sejnatord tred seprudorde sem epridio oes “ouindosnos 10d :osodip? optos) ou emjasu! vp eprytomne epindauo apeptane vp vionanbasuos mo osad ap oqueZ sesnvo mopog “onômos wunconZodig v sopuodsar mpunãos op smpanpuofins ap no 1999quooo ap sozedeom! sojnorovd mo vjojeo mos epraresngroz, sepezagnn 1os wosap “omndasnoo 10d “emnsm! ap ovsersosiadiq eprurezejoy, » Opiasp 'eruao!]Bodiq wa arsisuoo osisapr onojo jedionud O epruredoud sor) opeãiy emo, eprurexoojooy ojad sepezgoquiou a jeio via 10d Sonmodstp “TT odiy sajsqup “vesaem “eraurerp “emojneçy “onômos O vid otourejer) op aseq v momnsnos setomjuojjas sy vonaquip asoproojç miucorõo dg 7 od one saoqua mamud op smpamnofjns “upnsus q DioupIsIsaA D Ansodns aDd sojuoposfiis stostu and ouvpnomo “ougnsu » opumuouno o spoaupd op d sojmp> sopod ougnsut 2p opônaoqm D “isso Sopuopnuyso PHS Ppoptenqus ou g sopmpo Sop dLVI-M ?P [DuD> O moque soprmçõom so > smpangtuofins sy — omstunoojy SVGINLLNDIW 3 SVIZUMINOATAS :YNITASNI VA SODODVINHIS soresprogueo ap epenbope ovissZur op eonssne va emgasar op orsenstumupe ep sensor apod enb 'ermoomãodig e 9 erdersjonnsm ep oBuad jedionud O Cemgasm ap Jestg,, otóoioas v opuemur) ootd was ounojtan ovsvioqry 9 vêno] oróe op moiwava v mo) entêreã enmjasu! y vuPIpoUNajm Otóe Sp 9 ejno] emnsmr e 9 :eymo otóe ap 9 emotuos emjsar v ivBuo] otse ap 9 emopenga entasm! y vBuo] ovôe ap “eutôrtio emjnsm ep ovárosqe v ered onpssason odua) o vinojord veSuo, ovde ap “esuspenio onb “enturejord wojnoo Semerpounoar order Sp 9 HAN entjasm y etayIpomsojur aeownd ovôvio: ogôe ap “euaT vrvd vpraoide sjuowojno0os temo ovSe op 9 rejnãos emqusm! y eEayIpotiojur ovstojos vum op orôe ap HAN Sejue sojuutu soonod epralu 135 apod onb ojsia “eronainoanos vesano ovde ap “etapas & apeprrqrxary essisjo :eprder-enjn orse op 9 ardst emygasm y vmonsipody vjano orôe ap sregndoy nto Stem 9 vamEnoqns via e :jerajmared “ovdofar op peooj ou orivay epides-en wa 10d vpensiumu pe sos 949p “Je1o IA 10d [SAtmOdstp OrN erwoorjd od miuconõo dg omou sayoqua oxôe ap “oudsrT osodipo oprooy ou 2 ooypjonhso omosmu ou “oomypamo omosmm ou “opoSkf ou sorpyoogBt à Sopropoummo “95023 9p ojumenozoma» o » opitidoo » DIjtnf? 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