Baixe Carcinogênese e neoplasias e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! CARCINOGÊNESE E NEOPLASIAS Prof. Dr. Wellerson Rodrigo Scarano Departamento de Ciências Biomédicas Todos tipos de células Tecidos e órgãos unidade integrada Divisão celular: crescimento, desenvolvimento e multiplicação dos seres vivos cooperação celular Corpo: CICLO CELULAR divisão celular duplicação cromossômica 9h 10h 4,5h 30’ MITOSE INTÉRFASE Sistema controle do Ciclo Celular Coordena início e término das fases do ciclo Proteínas Reguladoras do Ciclo Celular Atuação pontos específicos Fosforilação proteínas-alvo Ciclinas CDK–proteinoquinases dependentes de ciclinas • Replicação • Mitose • Citocinese As células normais encontram-se em íntimo contato umas com as outras c são unidas por junções celulares. Inicialmente no processo de apoptose há síntese das enzimas necessárias para provocar a dissolução das células, sem associação com alterações estruturais. Durante a fase de sinalização da apoptose o input de diferentes vias é integrado e tem a finalidade de decidir o destino das células, ou seja, sobrevivência ou morte. fe alterações nucléares Na fase de execução da apoptose as proteases induzem profundas alterações funcionais. As células apoptóticas perdem suas especializações e junções de superfície, e diminuem de tamanho. A cromatina nuclear condensa abaixo da membrana nuclear. Em contraste com a necrose (Capítulo 3), as organelas celulares permanecem normais. As enzimas endonucleares clivam os cromossomos em fragmentos nucleossomais individuais. Na fase de degradação a célula rompe-se em diversos fragmentos pequenos conhecidos como corpúsculos apoptóticos. Também ocorre fragmentação nuclear, e cada fragmento contém mitocôndrias viáveis e organelas intactas. O processo ocorre em apenas poucos minutos. A membrana celular apresenta alterações em seu conteúdo lipídico e liga proteínas na superfície externa. Os fragmentos apoptóticos são reconhecidos, ingeridos e destruídos por fagocitose pelas células adjacentes. Alguns fragmentos degeneram extracelularmente, enquanto outros são ingeridos por células fagocíticas locais, não indicadas neste diagrama. Morte Celular APO PTO SE Resposta celular à alterações ambientais Adaptativas: Eventos com reversibilidade (influência do meio externo) Permanentes: - Lesão genética -Padrão proliferativo alheio ao meio externo - Morte celular Célula Neoplásica Células Neoplásicas - Neoplasia ou Tumor Colapso dos mecanismos normais de controle da proliferação e maturação das células ONC OG ENES Fig. 6.18 Principais produtos oncogênicos e mecanismos anormais de controle Proto-oncogene Função Tipo de oncogene Motivo da ativação ras Fixador de GTP Sinal de transdução Mutação de ponto myc Ativador da transci Regulador nuclear Translocação nemyc Ativador da transcrição Regulador nuclear Translocação erb-Bi Receptor de EGF Receptor para fator de crescimento Amplificação erb-R2 (novo) Receptor semelhante a EGH Receptor para fator de crescimento Amplificação Bct2 Proteína mitocondrial Inibe apoptose Translocação ab Tirosina cinase Sinal de transdução Translocação sis cadeia B de PDGF Fator de crescimento Superexpressão hst1 FGF Fator de crescimento Superexpressão linfoma folicular EGF - fator de crescimento epidermal PGDF - fator de crescimento derivado de plaqueta FGF - fator de crescimento de fibroblastos GTP - guanosina trifosfato N produ anormalmente grande de fator de crescimento ativação de oncogene gue codifica um fator de crescimento h ligação do iator de crescimento ao receptor nduza igação di transduior do oncngene mutan! codifica transdutor de proteína Il fator (bel-2) procuzido em quantidades anormalmente ativação do onsogene que codifica o fator (poi-2) que inibe a morte celular 9 mn. o Bs pn! com liberação 1 fator de crescimento liga-se ao eptor Iv receptor ativado liga molécula [Ttransciutora para | sinalizar ao núcleo v. », sinais positivos de crescimento estimulam a divisão celular —— do fator de 4.67 crescimento o |, tecepror ainda El lego transdutor A receptor continua PS, a sinalizar o núcleo para promover a celular ) n quantidade anormalmente grande de receptores expressados ampliação de oncogenes que codificam receptores para fator de crescimento a pradução da proteina mutant ativacora da transcrição L mutação do oncogene que codifica o ativador da transcrição sinais indutores de morte calular mn programada bloqueio dos sinais indutores de morte celular programada M. longevidade / inadequada ca célula enzima anômala x, de reparo » do DNA l mutação no gens que codifica a - enzima ce reparo do DNA estímulo lesivo ao DNA 1 receptores ativados ligam fodo o fator de crescimento estimulação da proiiferação celular pela >, ativação dos emas mensageiros secundários 1 proteina alivadora --da transcrição entra no núcleo e liga-se ao DNA Mv estimulação nadeguada do crescimento celular pela ativação de transcrição m DNA Aesado não 4 & reparado mu DNA lesado persiste nas células-tilhas apés divisão celular • Ponto checagem G1 •“ guardião do genoma” - reconhece danos DNA • estimula produção de p21 – inibidora de CdKS • Mutado – 50% cânceres malignos p53 Supressores de Tumor A çã o da p 53 A çã o da p 53 no p on to d e ch ec ag em G 1 no p on to d e ch ec ag em G 1 Benignos E e css fu ETiiio) ES ENC ÇE * Bem tolerados pelc * Localização Malignos * Crescimento rápido * Infiltrativos * Produzem efeitos importantes ao organismo * Podem levar à morte Pa TS SA AC a MALIGNOS - Diferenças Morfológ Tui Maligno rística Benigno a Caracte Eri LL Ria) Diferenciação Diferenciado Tipo de crescimento Expansivo Pr e aa Veloc ida de de Tenta Rápida crescimento Pseudocápsula Freqiente Raramente Frequentes, Mitoses Raras, típicas tpicas/atípicas Cromatina Delicada Grosseira/densa/ irregular Forma das células Homogênea Variada Volume das células Homogêneo VATe e " Relação Próxima do núcleo/ citoplasma normal Eri cá Invasão dos vasos Ause nte [essi requente Metástase Nunca Raras Freqiente Fregiientes Necrose, hemorragia Características das Células Tumorais Células tumorais benignas: Graus de diferenciação semelhantes as células maduras Células tumorais malignas: Incapacidade de sofrer diferenciação celular Diferentes graus de diferenciação: -Neoplasia maligna bem diferenciada -Neoplasia maligna pouco diferenciada -Neoplasia maligna indiferenciada ou anaplásica Mutação, Competição e Seleção Natural CÂNCER – Processo Microevolucionário Evolução Clonal Situação em que as células neoplásicas têm acesso à luz dos vasos sanguíneos ou linfático e são carreadas, sob a forma de êembolo tumorais, a órgãos distantes onde crescem, se dividem e formam uma nova massa. Pro dução de Metástases GEMETICALLY ALT ERED CELL DO sims METASTATIC CELL IN CIRCULATION Neoplasia in situ – Antes da invasão Hiperplasia e displasia: Podem anteceder uma neoplasia TECNICAS CITOLÓGICAS: ESTADIAMENTO DOS TUMORES - Grau de diferenciação das células tumorais; - Variação no tamanho e na forma dos constituintes celulares do tumor (pleomorfismo); - Índice mitótico. Estadiamento Indicativo do grau de disseminação Estadiamento de Dukes: Sistema INM Fig. 6.13 Estadiamento dos ão carcinomas pelo sistema TNM locais E Os princípios gerais do estadiamento pelo sistema TNM: tecidos T refere-se ao tumor primário. A rumeração subsequente revela o tamanho do tumor e sua extensão local. O número varia conforme o local tumor N refere-se ao envolvimento dos linfonodos, c um número elevado significa crescente extensão do envolvimento. linfonodos à distância M refere-se à oxlensão das melásleses à distância. Um exemplo do estadiamento das neoplasias malignas de mama com o sistema TNM: linfonodos Mama sem tumor ão com tamanho < 2 em lesão com 2 a 5 cm = pele e/ou parede do tórax envolvidas por invasão NO = sem envolvimento de linfonodos axilares N1 = nódulos móveis envolvidos N2 = nódulos fixos envolvidos MO = sem metástases M1 - metástases demonstráveis MX = suspeita de metástases metástases NOMENCLATURA DOS TUMORES Epitélio - Benignos: - Papiloma - Adenomas Outros tumores:  Linfomas Melanoma  Leucemias  Tumores embrionários CARCINOGÊNESE Processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde as alterações mais precoces no DNA, que supostamente ocorrem em uma só célula ou em um pequeno grupo delas, até a formação de um tumor. (Rodrigues & Camargo, 2004) Fatores Carcinogênicos (Lesão ao DNA e desenvolvimento neoplásico) Agentes Químicos Agentes Biológicos Agentes Físicos células normais período E de latência <a & | hi iniciador TA instabilidade genética dano genético —— fixado | prolite promotor sz neoplasia aa : Tabela 13.2 Topografia dos Tumores Primários Provocacdos por Cancerígenos Químicos ! Agentes Químicos No Animal Experimental? No Homem Aflatoxina | 4-difenilomina” Anolgésicos com fenacetinats Azatioprina' Benzeno” Benzidino? Éter diclorometílico'? Clorambucil'* Myleran* MeCCNU's Estrógenos conjugados!” Ciclofosfamida'* Dietilestilbestrol' Melalan'* Gás mostarda 2-nakilamina? Fuligem, alcatrão, óleos minerais Cloreto de vinil” Compostos arsenicais” Asbesto (amianto) Compostos com cromo! Metoxalem+ ultravioleta |PUVAJY Erionita Material radioativo natural? (radônio, tório) Figado Bexiga, fígado Pelve renal, trato urinório, fígado Linfoma, canal auditivo Linfoma, pulmões Fígado, mama, bexiga Pulmão, cavidade nasal Pulmão, linfoma, leucemia Linfoma T Leucemia, pulmão Bexiga Útoro, cérvix Pulmão, linfoma, mama Pulmão Bexiga, fígado, pulmão Pele, pulmão Fígado, mama, pulmão Pulmão Pulmão, pleura Surcomas locais Pele Mesotelioma Pulmão, fígado Fígado Bexiga Pelve renal, trato urinário Linfoma, leucemia Leucemia Bexiga Pulmão Leucemia Leucemia Leucemia Endométrio Bexigo, leucemia Vagina, útero Leucemia Pulmão Bexiga Pele, pulmão Fígado Pele, pulmão Pulmão, pleura, laringe Pulmão Pele Mesotelioma Pulmão, fígado (1) Listagem do Programa Nacional de Toxicologiu Norte-americano, 1994; 2 Ratos e camundongos; !º Uso indusirol (4 Fármacos, quimioterápicos; º! Fibras minerais. CARCINOGÊNESE Fatores Carcinogênicos (Lesão ao DNA e desenvolvimento neoplásico) Agentes Químicos Agentes Biológicos Agentes Físicos CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO Relação Causal: Indivíduos que trabalham com raios X Suscetibilidade celular VARIÁVEL EXPOSIÇÃO EFEITOS BIOLÓGICOS Rápida TardiosX Neoplasias Humanas --- Baixo grau de participação na etiologia do câncer – Ação cumulativa !!! Interação com outros agentes oncogênicos CARCINOGÊNESE Fatores Carcinogênicos (Lesão ao DNA e desenvolvimento neoplásico) Agentes Químicos Agentes Biológicos Agentes Físicos Agentes Biológicos Dois tipos de cárcinógenos virais: -Inserçao de material genético viral no genoma do hospedeiro - Oncogene viral transcrito Causas e mecanismos envolvidos na gênese neoplásica Ei= Ed ja NEOPLASIA EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER Dados recentes: -Segunda causa mais comum de mortalidade -Incidência variada de acordo com fatores ocupacionais, sociais e geográficos -Aumento na incidência do câncer pulmonar entre as mulheres -Aumento da incidência de melanoma -Aumento da incidência de câncer gástrico no Japão - Dieta (m) Estimativa dos dez principais órgãos afetados, assim como a porcentagem de todos os novos casos de câncer (EUA, 1999)" (b) próstata pulmão e brônquios cólon/reto bexiga urinária linfoma não-Hodgkin melanoma de pele cavidade oral e faringe rins e pelve rena eucemia pâncreas todos os demais locais pulmão e brônquios próstata cólon/reto pâncreas linfoma não-Hodgkin leucemia esôfal fígado e dutos bilia: intra-hepáticos bexiga urinária estômago todos os demais sítios E E 's 10 Gecira 11 5 | o : 3 d ne ) a 3 V / 3 3 ly 2 o | uu Sms 9) NNE OE 2 o; 2 mama pulmão e brônguios cólon/reto utero ovários linfoma não-Hodgkin melanoma de pela bexiga urinária pâncreas tireóide todos os demais sítios Estimativa dos dez principais órgãos afetados, assim como a porcentagem de todos os óbitos por câncer (EUA, 1999)" pulmão e brônquios mama cólon/reto pâncreas ovários liníoma não-Hodgkin leucemia útero cérebro e outros locais do sistema nervoso estômago** mieloma múltiplo** todos os demais sítios * exclui os cânceres de pele de células basais e escamosas e os carcinomas in situ, exceto ca bexiga urinária. * estes dois lipos de câncer estão colocados em 10º lugar, tendo causado o mesmo númera de óbitos & contribuído com a mesma porcentagem. Bibliografia consultada: 1. Carvalho HF, Pimentel SMR. A Célula 2001. 1ª. Ed. 2001. Ed. Manole 2. Alberts et al. Fundamentos de Biologia Celular. 2ª. ed. 2006. Ed. Artmed 3. Montenegro MR, Franco M. Patologia: Processos Gerais. 4ª. ed. 2004. Ed. Atheneu 4. Stevens A, Lowe J. Patologia. 2ª. ed. 2002. Ed. Manole. Bor hoje é !!!! » 4 10 oje é só!!!!